La chiesa ha un’imponente struttura romanica risalente al XII secolo anche se la facciata, a causa dei rimaneggiamenti del XVI secolo, si presenta come struttura di stile rinascimentale.
La cattedrale fu eretta su una collina della città verso la fine del XII secolo, al posto di una chiesetta dedicata a San Lorenzo e risalente al VII secolo, a sua volta eretta sulle rovine di un tempio pagano dedicato ad Ercole.
La cattedrale, così come fu eretta nel XII secolo, è volta ad est sulla collina ed è collegata direttamente al Palazzo dei Papi che sovrasta la città sottostante.
L’attuale facciata contrasta decisamente gli edifici circostanti, di origine e stile medievale, poiché oltre a non essere costruita in pietra come quelli, è disegnata in stile rinascimentale, per volontà del cardinale Gambara (1533 – 1587), vescovo della diocesi di Viterbo dal 1568 al 1580, che diede corso alla trasformazione della cattedrale. Dall’esterno l’unica opera originale visibile è il campanile, formato nella parte alta da strati segnati da doppie bifore e da fasce policrome orizzontali che alternano il bianco del locale travertino e l’azzurro del basalto. L’accesso ai portali avviene attraverso una breve scalinata.
L’interno, a tre navate separate da due ordini di colonne collegate da archi a tutto sesto e dotato di un pavimento cosmatesco, fu rimaneggiato nel secolo XVI, quando furono aperte nelle pareti laterali dieci cappelle: questo comportò la perdita degli affreschi murali dipinti sui muri, demoliti per far posto alle cappelle stesse.
Nel XVII secolo venne edificata una volta a botte decorata nel 1681 da Urbano Romanelli che impedì la vista della capriata decorata attualmente visibile. Alla stessa fase edilizia è riconducibile l’allungamento della navata centrale e la costruzione dell’abside barocco (attualmente nascosto dalla ricostruzione di un moderno abside in luogo di quello romanico) visitabile, insieme alla bellissima sagrestia ed al Palazzo dei Papi, rivolgendosi presso il Museo del Colle del Duomo di Viterbo. Gran parte di queste modifiche è stata poi rimossa dopo la seconda guerra mondiale: l’esplosione di una bomba caduta nella cattedrale durante un bombardamento del 1944, infatti, produsse ingenti danni ed il successivo restauro fornì l’occasione per riportare gran parte dell’interno della chiesa al presumibile impianto romanico.
All’interno è collocata una statua lignea rappresentante Sant’Antonio Abate, opera risalente agli inizio del XX secolo.
